Phải mất 5 thế kỷ để xấy dựng đại thánh đường theo phong cách gô tích này và hiện là nhà thờ Công giáo Rôma lớn thứ tư trên thế giới. Nhà thờ được bắt đầu xây dựng 1386 và mãi đến 1965 mới hoàn thành. Chiều dài nhà thờ 157m, chiều ngang 92m, chiều cao 45m, lòng giữa nhà thờ là 16,75m, chiều cao vòng ngoài là 65,5m, chiều cao xoắn ốc là 106,5m.
Năm 1386, Đức Tổng Giám mục Antonio da Saluzzo bắt đầu khởi công xây dựng nhà thờ Chính tòa. Trước khi công việc xây dựng được bắt đầu, ba tòa nhà chính bị phá hủy: dinh thự của Đức Tổng Giám mục, dinh thự của đấng bản quyền và nhà rửa tội của thánh Stêphanô. Sự hứng khởi cho việc xây dựng tòa nhà mới đã lan rộng trong dân chúng, cho nên Gian Galeazzo cùng với người anh em họ của mình là vị Tổng Giám mục đã quyên góp rộng rãi cho công việc đang được tiến hành. Chương trình xây dựng được điều hành một cách chặt chẽ theo sự điều khiển của “Fabbrica del Duomo”, trong đó có 300 nhân viên do vị kỹ sư trưởng là Simone da Orsenigo điều động. Theo kế hoạch ban đầu Orsenigo xây dựng ngôi nhà thờ Chính tòa bằng gạch theo phong cách Lombard Gothic.
Galeazzo có tham vọng xây cất theo xu hướng kiến trúc mới nhất của châu Âu. Năm 1389, một kỹ sư trưởng người Pháp, Nicolas de Bonaventure được bổ nhiệm đã thêm vào nhà thờ phong cách Gothic rực rỡ của Pháp, nhưng lại không phải là nét đặc trưng của Italia. Ông quyết định cấu trúc tòa nhà bằng gạch được lót đá cẩm thạch. Galeazzo cho Fabbrica del Duomo sử dụng độc quyền đá cẩm thạch từ quặng mỏ Candoglia và được miễn thuế. Mười năm sau, một kiến trúc sư người Pháp, Jean Mignot, được gọi đến từ Paris để đánh giá và cải tiến các công việc đã được thực hiện, như người thợ xây cần kỹ thuật mới hỗ trợ để nâng những phiến đá lên một độ cao chưa từng thấy. Mignot tuyên bố mọi công trình đã thực hiện có nguy cơ bị hủy hoại. Trong những năm sau dự đoán của Mignot không đúng sự thật. Dù sao nó cũng thúc đẩy các kỹ sư của Galeazzo cải tiến phương tiện và kỹ thuật của mình. Năm 1402 Gian Galeazzo qua đời, thì gần một nửa nhà thờ được hoàn tất. Tuy nhiên công trình xây dựng hầu như bị đình trệ hoàn toàn cho đến 1480 do thiếu tiền và ý tưởng kiến trúc.
Sau đó, dưới thời thống trị của Tây Ban Nha, ngôi nhà thờ mới chứng minh cho thấy đã có thể sử dụng, cho dù phần bên trong một số lớn vẫn chưa hoàn thành, và một số gian nhà nguyện ở lòng giữa và cánh ngang vẫn còn bỏ dở. Năm 1552, Giacomo Antegnati được ủy thác xây dựng một phần lớn cho phía bắc của ca đoàn, và Giuseppe Meda cung cấp bốn trong số mười sáu câu lơn để trang trí khu vực bàn thờ, chương trình đã được Federico Borromeo hoàn tất. Năm 1562, tượng thánh Tông đồ Batôlômêô của Marco d'Agrate và chân đèn Trivulziođê nổi tiếng được thêm vào.
Vào đầu thế kỷ XVII, Federico Borromeo đã có nền tảng cho mặt tiền mới của nhà thờ dưới sự hướng dẫn của Francesco Maria Richini và Fabio Mangone. Công việc được tiếp tục cho đến 1638 với việc xây dựng 5 cổng và 2 cửa sổ giữa ở bên trên cổng chính. Tuy nhiên và năm 1649, vị tân kiến trúc sư trưởng Carlo Buzzi đã đưa vào một cuộc cách mạng nổi bật: mặt tiền trở lại phong cách Gothic nguyên thủy, kèm theo những họa tiết hoàn chỉnh với những hàng cột bổ tường hình chữ nhật theo phong cách Gothic và hai tháp chuông khổng lồ. Còn có những thiết kế khác của Filippo Juvarra (1733) và Luigi Vanvitelli (1745), nhưng lại không được ứng dụng. Năm 1682, mặt tiền của nhà thờ Đức Bà Cả bị phá hủy và việc lợp mái cho nhà thờ Chính tòa Milan được hoàn thành.
Năm 1762, một trong những nét chính của nhà thờ là ngọn tháp Madonnina vươn lên độ cao chóng mặt là 108,5m. Francesco Croce đã thiết kế ngọn tháp này và trang trí ở đỉnh tháp tượng Madonnina bằng hợp chất crôm nhiều màu. Việc thiết kế của Giuseppe Perego thích hợp với dáng nguyên thủy của nhà thờ Chính tòa. Với khí hậu ẩm ướt và sương mù của Milan, khi tượng Madonnina được nhìn thấy từ xa thì người Milan coi thời tiết ngày hôm đó là tốt.
Ngày 20/5/1805, Napoleon Bonaparte với ý đồ làm vua Italia nên đã ra lệnh phải hoàn thành mặt tiền. Với sự phấn khởi, ông đảm bảo ngân khố của Pháp sẽ lo mọi phí tổn. Cuối cùng, vỏn vẹn chỉ có 7 năm, mặt tiền nhà thờ được hoàn thành. Vị kiến trúc sư mới Felice Soave, phần lớn vẫn theo dự án của Buzzi, ông thêm vào các cửa sổ phía trên những nét tân Gothic như là một hình thức tạ ơn. Một bức tượng của Napoleon được đặt ở trên đỉnh của một trong các ngọn tháp. Napoleon đã đội vương miện làm vua Italia tại nhà thờ Chính tòa này.
Những chi tiết cuối cùng của nhà thờ Chính tòa chỉ được hoàn tất vào thế kỷ XX: cuối cùng cổng nhà thờ được khánh thành vào ngày 6/01/1965. Người ta coi ngày này như là sự chấm dứt tiến trình xây dựng trước đây…